Autor: Irena Dujmušić

Kanabis i njegovi jedinstveni kemijski spojevi proizvedeni u biljci, pod nazivom kanabinoidi, u središtu su jednog od najuzbudljivijih i nepriznatih zbivanja u modernoj znanosti. Naime, upravo su istraživanja o učincima marihuane izravno dovela do otkrića molekularnog signalnog sustava u ljudskom mozgu i tijelu – tzv. endokanabinoidnog sustava – odnosno sustava signalizacije u mozgu; načina na koji živčane stanice komuniciraju, a koji igra važnu ulogu u reguliranju širokog spektra fizioloških procesa poput gladi, sna, upala, stresa, krvnog tlaka, tjelesne temperature, metabolizma glukoze, gustoće kostiju, jakosti crijeva, reproduktivne plodnosti, cirkadijskih ritmova, raspoloženja i još mnogo toga.

Povijest otkrića endokanabinoidnog sustava

Godine 1964. Raphael Mechoulam s Hebrejskog sveučilišta u Jeruzalemu identificirao je delta-9-tetrahidrokanabinol (THC) u marihuani. Sljedeći korak bio je identificirati receptor ili receptore na koje se THC veže. Receptori su mali proteini ugrađeni u membrane svih stanica, uključujući i neurone, i kada se specifične molekule na njih vežu, pristajući jedno u drugo kao komadići slagalice, pojavljuju se promjene u stanici. Neki receptori imaju pore ili kanale ispunjene vodom koji omogućavaju ionima da prijeđu u stanice ili izađu iz njih. Ove vrste receptora rade na principu promjene relativnog napona unutar i izvan stanice. Drugi receptori nemaju takve kanale, ali su spojeni na specijalizirane G proteine. Oni predstavljaju veliku obitelj koja pokreće cijeli niz biokemijskih signalizacijskih kaskada unutar stanice, što često rezultira promjenama u ionskim kanalima.

Studija provedena 1988. na Medicinskom fakultetu Sveučilišta St. Louis utvrdila je da mozak sisavaca ima obilje stanica receptora, specijaliziranih molekula proteina ugrađenih u stanične membrane, koji farmakološki odgovaraju na spojeve u kanabisu. Allyn C. Howlett i njezini kolege sa sveučilišta St. Louis pričvrstili su radioaktivnu oznaku na kemijski derivat THC-a i pratili kamo taj spoj u mozgu štakora odlazi. Otkrili su da se veže na ono što će se zvati kanabinoidni receptor, poznatiji kao CB1. Na temelju tog nalaza i rada Milesa Herkenhama s Nacionalnog Instituta Zdravlja (NIH), Lisa Matsuda, također s NIH-a, klonirala je CB1 receptor. Važnost CB1 u djelovanju THC-a dokazana je od strane dvoje znanstvenika koji su neovisno jedan od drugog došli do istog otkrića, kada su uzgojili miševe koji nisu imali ovaj receptor. Oba su istražitelja otkrila da THC nije imao gotovo nikakav učinak kada se primjenjuje kod takvih miševa: spoj se nije imao na što vezati i stoga nije mogao pokrenuti bilo kakvu aktivnost.

Otkriven je i drugi kanabinoidni receptor – CB2 – no on djeluje samo izvan mozga i leđne moždine i uključen je u imunološki sustav. Istražujući dalje CB1, znanstvenici su uvidjeli da su oni među najzastupljenijim receptorima vezanim na G proteine u mozgu. Njihova najveća gustoće nalazi se u moždanoj kori, hipokampusu, hipotalamusu, malom mozgu, bazalnim ganglijama, moždanom deblu, leđnoj moždini i amigdali. Ovakva raspodjela objašnjava različite učinke marihuane, njena psihoaktivna snaga proizlazi iz njenog djelovanja u moždanoj kori. Slabljenje pamćenja je ukorijenjeno u hipokampusu, strukturi bitnoj za formiranje memorije. Ona također izaziva motorne disfunkcije, djelujući na centre za kontrolu kretanja u mozgu. Djelovanjem u moždanom deblu i kičmenoj moždini dovodi do smanjenja boli, a moždano deblo kontrolira i refleks povraćanja. Hipotalamus je uključen u apetit, dok amigdala u emocionalnim reakcijama. Marihuana očito ima toliko učinaka jer djeluje posvuda.

Tijekom vremena istraživanjima se dolazi i do informacija o CB1 neuronskim lokacijama. Otkriveno je da se receptori kanabinoida pojavljuju samo na određenim neuronima i u vrlo specifičnim položajima na tim neuronima. Gusto su raspoređeni na neuronima koji otpuštaju gama-aminobutričnu kiselinu (GABA), koja je glavni inhibitorni neurotransmiter mozga. Također, CB1 je smješten u blizini sinapse, kontaktne točke između dva neurona. Ovaj položaj sugerira da je kanabinoidni receptor nekako uključen u prijenos signala putem GABA sinapsi.

No, zašto moždani sustav signalizacije uključuje receptor za nešto što proizvodi biljka? Godine 1992. – 28 godina nakon što je identificirao THC – Mechoulam je otkrio malu masnu kiselinu koja se proizvodi u mozgu i koja se veže na CB1 te oponaša sve aktivnosti marihuane. Nazvao ju je anandamid, po sanskrtskoj riječi ananda, što znači blaženstvo. Kasnije su drugi istraživači otkrili još jedan lipid, 2-arahidonil glicerid (2-AG), koji je još zastupljeniji u određenim područjima mozga od anandamida. Oba spoja smatraju se glavnim endogenim kanabinoidima, odnosno endokanabinoidima. Kasnije su identificirani i drugi endogeni kanabinoidi, no njihove su uloge neizvjesne. Očito je da su se dva kanabinoidna receptora razvijala paralelno uz endokanabioide kao dio prirodnog staničnog komunikacijskog sustava. Ono što je nevjerojatno jest to da marihuana toliko nalikuje endokanabinoidima da je u stanju aktivirati kanabinoidne receptore.

Konvencionalni neurotransmiteri su topivi u vodi i pohranjeni su u visokim koncentracijama u malim mjehurićima, dok čekaju da budu otpušteni iz neurona. Kada neuron pošalje električni signal kroz akson prema presinaptičkom terminalu, neurotransmiteri koji su oslobođeni iz mjehurića moraju prijeći maleni međustanični prostor – sinaptičke pukotine – kako bi stigli na receptore (postsinaptički terminali) na površinu primatelja. Nasuprot tome, endokanabinoidi su masti i oni nisu pohranjeni, već su brzo sintetiziraju od komponenti stanične membrane. Potom se otpuštaju s više mjesta diljem stanice kada poraste razina kalcija unutar neurona ili kada se aktiviraju određeni receptori spojeni s G proteinom.

Kao nekonvencionalni neurotransmiteri, kanabinoidi su dugo godina predstavljali pravi misterij, njihova uloga koju imaju u mozgu jednostavno nije bila shvaćena sve dok se početkom 1990-tih godina nije pojavio odgovor. Znanstvenici su tada pronašli nešto neobično dok su proučavali piramidalne neurone, glavne stanice u hipokampusu. Nakon što nakratko koncentracija kalcija u stanicama poraste, dolazni inhibitorni signali u obliku GABA koji dolaze iz drugih neurona se smanje. Istovremeno, drugi znanstvenici s druge lokacije također su vidjeli istu akciju u živčanim stanicama u malom mozgu. Bila su to neočekivana zapažanja jer su sugerirala da stanice primatelji nekako utječu na prijenosne stanice jer, koliko je poznato, signali u zrelom mozgu teku preko sinapsi u samo jednom smjeru: od presinaptičke stanice do postsinaptičke. Činilo se izglednim da je otkrivena nova vrsta neuronske komunikacije, pa su istraživači krenuli razjasniti taj fenomen. Tu su novu aktivnost nazvali inducirano depolarizacijsko suzbijanje inhibicije – DSI.

Da bi se DSI dogodio, neki nepoznati glasnik bi morao putovali iz postsinaptičke stanice do presinaptičke GABA-oslobađajuće stanice i nekako bi morao isključiti otpuštanje neurotransmitera. Poznato je da se takva retrogradna signalizacija javlja samo tijekom razvoja živčanog sustava. Ukoliko je takva signalizacija uključena u interakcije kod odraslih neurona to bi bilo intrigantno otkriće, odnosno znak da možda također i drugi procesi u mozgu uključuju retrogradni prijenos. Retrogradna bi signalizacija mogla olakšati one vrste obrade neuronskih informacija koje je teško ili gotovo nemoguće postići konvencionalnom sinaptičkom transmisijom, stoga je bilo važno shvatiti svojstva retrogradnog signala, no njegov identitet je ostao neuhvatljiv. Tijekom godina predloženo je bezbroj molekula, ali niti jedna od njih nije djelovala sukladno predviđanjima. Zatim su 2001. godine dva istraživačka tima znanstvenika, neovisno jedan od drugog, istovremeno otkrili da se 2-AG savršeno uklapa u kriterije za nepoznatog glasnika. Obje skupine su otkrile da on blokira kanabinoidne receptore na presinaptičkim stanicama, sprječavajući DSI, te da istovremeno aktivira CB1 imitirajući DSI. Uskoro su pokazali, kao i neki drugi, da su miševi koji nemaju kanabinoidne receptore nesposobni za stvaranje DSI-a. Činjenica da se receptori nalaze na presinaptičkom terminalu GABA neurona sada je dobila smisao. Receptori su bili spremni otkriti i odgovoriti na endokanabioide puštene iz membrane obližnjih postsinaptičkih stanica.

Tijekom vremena DSI se pokazao kao važan aspekt aktivnosti mozga. Privremeno umrtvljujuća inhibicija poboljšava oblik učenja pod nazivom dugoročno potenciranje, što je proces kojim se informacije pohranjuju kroz jačanje sinapsi. Takvo skladištenje i prijenos informacija često uključuje male grupe neurona umjesto velikih neuronskih populacija, a endokanabinoidi su vrlo prikladni za djelovanje na tim malim cjelinama. Kao molekule koje se razgrađuju u masti, ne raspršuju se na velikim udaljenostima u vodenom izvanstaničnom okruženju mozga. Mehanizmi za upijanje i razgradnju pomažu kako bi se osiguralo da djeluju u ograničenom prostoru kroz ograničeno razdoblje. Dakle, DSI, koji ima kratkotrajni lokalni učinak, omogućuje pojedinačnim neuronima da se nakratko odvoje od svojih susjeda i kodiraju informaciju. Niz drugih nalaza nadopunjuje dodatne praznine u razumijevanju stanične funkcije endokanabioida. Znanstvenici su pokazali da kada se ovi neurotransmiteri vežu na CB1, oni mogu u nekim slučajevima blokirati presinaptičke stanice od oslobađanja podražajnih neurotransmitera. Primjerice, pronađeno je da u malom mozgu endokanabinoidi koji su na podražajnim živčanim završecima pomažu u reguliranju ogromnog broja sinapsi uključenih u koordiniranu motoriku i senzorne integracije.

Studije o djelovanju endokanabinodinog sustava i kanabinoida

Zahvaljujući istraživanjima o marihuani došlo je i do presudnog otkrića endokanabinoidnog sustava, što je potaklo brojna istraživanja o ljekovitom djelovanju marihuane. Ovime su razvijeni i lijekovi na bazi kanabisa, poput onih za suzbijanje mučnine ili povećanje apetita kod ljudi podvrgnutih kemoterapiji, no prava istraživanja nisu ni započela, ona koja bi spasila ili poboljšala živote mnogih ljudi, a najveća je prepreka to što je marihuana još uvijek stigmatizirana prvenstveno kao droga, a ne kao lijek.

Čini se da su CB1 receptori prisutni kod svih vrsta kralježnjaka, što sugerira da sustavi koji koriste marihuanu iz vlastitog mozga postoje već oko 500 milijuna godina. Tijekom tog vremena endokanabinoidi su prilagođeni kako bi služili brojnim, često suptilnim funkcijama. Između ostalog, rezultati raznih studija dokazuju da su endokanabinoidi važni u eliminaciji loših osjećaja i bolova izazvanih podsjećanjem na prošla iskustava. Otkrića ukazuju da je neuobičajeno niski broj kanabinoidnih receptora ili neispravno oslobađanje endogenih kanabinoida uključeno u posttraumatski stresni poremećaj, fobiju i neke oblike kroničnih bolova. Dakle, naučili smo da oni ne utječu na razvoj straha, ali utječu na zaboravljanje straha, ne mijenjaju sposobnost hranjenja, ali utječu na želju za hranom. No to nije ni izbliza sve, naime, endokanabinoidni sustav se sve više proučava, te je primjerice otkriveno i da embrij u razvoju ima rano izražene kanabinoidne receptore koji su osjetljivi na anandamid što se luči u maternici. Ova signalizacija je važna za regulaciju tempiranja embrionalne implantacije i prijemčivost maternice. Dokazano je da kod miševa anandamid modulira vjerojatnost implantacije na stijenku maternice. Kod ljudi vjerojatnost spontanog pobačaja povećava se ako je razina anandamida u maternici previsoka ili preniska.

Ovi rezultati pokazuju da uzimanje egzogenih kanabinoida, odnosno marihuane, može smanjiti vjerojatnost trudnoće kod žena s visokim razinama anandamida no, s druge strane, marihuana može i povećati vjerojatnost za trudnoću kod žena čije su razine anandamida preniske. Dokazano je i da endokanabinoidni sustav ima homeostatsku ulogu kontroliranja metaboličkih funkcija poput skladištenja energije i transporta nutrijenata. Djeluje na perifernim tkivima poput adipocita (stanice kože u obliku masnoća koje skladište prekomjerne hranjive tvari koje organizam nije iskoristio), hepatocita (stanice jetre koje obavljaju niz ključnih funkcija za održavanje organizma u zdravom stanju), na gastrointestinalni trakt, skeletne mišiće i endokrini dio gušterače.

Osim toga, djeluje na usklađivanje osjetljivosti na inzulin te igra ulogu kod dijabetesa, pretilosti, ateroskleroze i karidovaskularnih poremećaja i stanja. Ljudsko mlijeko također je bogato kanabinoidima koji igraju ulogu u učenju novorođenčeta kako da jede, stimulirajući proces sisanja. Novorođene bebe koje se doje dobivaju dozu kanabinoida koji aktiviraju glad te potiču rast i razvoj. Kod slučajeva raka studije pokazuju da kanabinoidi i endonakabinoidni sustav igraju značajnu ulogu u inhibiciji proliferacije stanice raka i angiogenezi, smanjuju rast raka i širenje metastaza te izazivaju apoptozu. Zapažanja navode da postoji mogućnost da disregulacija endokanabinoidnog sustava promovira rak, potičući fiziološke uvjete koji stanicama raka omogućuju da rastu i migriraju.

Endokanabinoidna signalizacija u dijelovima mozga povezana je sa složenom motorikom, kognicijom, učenjem i pamćenjem, regulacijom temperature i osjećaja boli te regulacijom sna i budnosti. Moduliranje aktivnosti endokanabinoidnog sustava obećava terapeutski učinak ne samo u ranije navedenim funkcijama već i u širokom rasponu različitih bolesti i patoloških stanja, između ostalog kod poremećaja raspoloženja i anksioznosti, poremećaja kretanja, poput Parkinsonove bolesti i Huntingtonove bolesti, neuropatske boli, multiple skleroze i ozljedama leđne moždine, raka, ateroskleroze, srčanog infarkta, moždanog udara, hipertenzije, glaukoma, pretilosti te osteoporoze. Dokazi, k tomu, ukazuju da endokanabinoidi mogu funkcionirati kao neuromodulatori i imunomodulatori u imunološkom sustavu.

U svakom slučaju, ljudi imaju kanabinoidne receptore te endokanabinoide koji im savršeno odgovaraju, no ukoliko oni zakažu tu na djelo stupa marihuana čiji kanabinoidi isto tako savršeno odgovaraju ljudskim kanabinoidnim receptorima, čime se naše zdravlje dovodi u ravnotežu. To je cijela tajna savršenog djelovanja ove najiskoristivije biljke na svijetu – konoplje. Ona je biljni odgovor na ljudski endokanabinoidni sustav, i to ne samo jedan njezin sintetizirani dio, već cjelovita biljka jer više komponenti koje su prisutne u zdravoj hrani i biljkama podupiru jedna drugu u djelovanju, pri čemu dolazi do sinergistički pozitivnog učinka. Usto, komponente biljke mogu biti manje učinkovite ili čak štetne ako se odvoje jedna od druge i izoliraju iz cjeline, ili ako se samo određena komponenta sintetizira. Priroda se pobrinula da sve djeluje u skladu i s razlogom poput ljudi s endokanabinoidnim sustavom i biljaka s kanabinoidima koji im savršeno odgovaraju, a jedino proučavanjem ovog uzajamnog djelovanja može se doći do adekvatnog liječenja gotovo svake bolesti i stanja kod ljudi.

TEKST IZVORNO OBJAVLJEN U ČASOPISU SVJETLOST br. 135, PRENOSI SE UZ DOZVOLU UREDNIŠTVA PORTALA NEXUS – SVJETLOST